Разбираемся с прививками. Часть 19. Пневмококк

1. Пневмококк — это распространенная бактерия, которая, как и гемофильная палочка, может привести к менингиту и к другим инвазивным заболеваниям. После начала вакцинации от Hib, заболеваемость гемофильной инфекцией временно понизилась, а заболеваемость пневмококковой инфекцией повысилась. Но если смертность от гемофильного менингита составляет 3%, то смертность от пневмококкового менингита составляет 19%.

2. CDC Pinkbook
Пневмококк (Streptococcus pneumoniae) живет в носоглотке 5%-90% здоровых людей. Среди школьников бактерия встречается у 20%-60%, среди солдат — у 50%-60%, а среди бездетных взрослых — у 5%-10%.
Связь между колонизацией пневмококком и естественным иммунитетом плохо изучена.
Пневмококк может привести к пневмонии, бактериемии и менингиту. Точной статистики по пневмококку не ведется, но оценивается, что каждый год в США 400,000 человек болеют пневмококковой пневмонией (летальность 5%-7%), 12,000 — бактериемией (летальность 20%, а среди пожилых 60%), и 3000-6000 — менингитом (летальность 8% среди детей и 22% среди взрослых).
Факторы риска инвазивной пневмококковой инфекции включают в себя курение, лейкоз, ВИЧ и другие иммунодефицитные состояния, отсутствие селезенки, наличие кохлеарных имплантатов, почечную недостаточность, заболевания печени и другие хронические заболевания. Риск инвазивной инфекции также повышен среди коренных жителей Аляски, негров и некоторых племен индейцев.
С уменьшением заболеваемости Hib, пневмококк стал главной причиной бактериального менингита среди детей младше 5-и лет в США.
Существуют 92 серотипа пневмококка. 10 самых распространенных серотипов ответственны за 62% инвазивных заболеваний.
Первая конъюгированная вакцина от пневмококка была лицензирована в 2000 году, и включала 7 серотипов (PCV7). В 2010 году была лицензирована вакцина от 13 серотипов (PCV13). Существует также полисахаридная 23-валентная вакцина от пневмококка (лицензирована в 1983 году), которая используется сегодня для пожилых. К 2020 году намечена цель достичь 90% охвата вакцинации среди пожилых. Пожилым рекомендуется также доза PCV13, но в 2018 году эта рекомендация будет пересмотрена.
Невосприимчивость пневмококка к пенициллину и к другим антибиотикам была очень распространена, но после начала вакцинации PCV7 она уменьшилась, а потом снова увеличилась, Затем, в 2008-м году, определение невосприимчивости к пенициллину было изменено, и сегодня считается, что большая часть штаммов восприимчива к пенициллину. Оказалось, что клиническая невосприимчивость к пенициллину отличается от восприимчивости in vitro.
Вакцина содержит алюминий и полисорбат 80. Прививку обычно делают в 2, 4, 6 и 12 месяцев.

Факторы риска
3. Risk Factors for Invasive Pneumococcal Disease in Children: A Population-based Case–Control Study in North America. (Levine, 1999, Pediatrics)
Грудное вскармливание (ГВ) ассоциировано со снижением риска пневмококковой инфекции на 73%.
Здесь сообщается, что риск госпитализации детей не на ГВ из-за пневмонии (не только пневмококковой) был в 17 раз выше, чем детей на ГВ. А среди младенцев младше 3-х месяцев — в 61 раз выше.

4. Cigarette smoking and invasive pneumococcal disease. Active Bacterial Core Surveillance Team. (Nuorti, 2000, N Engl J Med)
Курение ассоциировано с повышением риска инвазивной пневмококковой инфекции у взрослых в 4.1 раза, а пассивное курение — в 2.5 раза.
Хроническая болезнь ассоциирована а повышением риска в 2.6 раз. Люди с незаконченным средним образованием болеют в 2.8 раз чаще, а со средним образованием в 2 раза чаще, по сравнению с людьми с высшим образованием.

5. The influence of chronic illnesses on the incidence of invasive pneumococcal disease in adults. (Kyaw, 2005, J Infect Dis)
Риск взрослого здорового человека заболеть инвазивной пневмококковой инфекцией составляет 8.8 на 100,000. Большинство заболевших являются пожилыми. Диабет повышает риск в 3.4 раза, хронические болезни сердца в 6.4 раза, хронические болезни легких — в 5.6 раз, рак — в 23 раза, СПИД — в 48 раз, рак крови — в 38 раз, алкоголизм — в 11 раз. Риск хронического больного умереть от пневмококковой инфекции повышен в 2.8 раз.
Здоровые негры заболевают в 2.3 раза чаще здоровых белых. Негры-алкоголики заболевают в 6 раз чаще белых алкоголиков. Негры с ВИЧ — в 9 раз чаще белых с ВИЧ.

6. Risk factors for primary invasive pneumococcal disease among children in Finland. (Takala, 1995, JAMA)
Детский сад ассоциирован с повышением риска пневмококковой инфекции среди детей младше 2-х лет в 36 раз, а риска частого среднего отита — в 8.8 раз.

7. Geographical differences in invasive pneumococcal disease rates and serotype frequency in young children. (Hausdorff, 2011, Lancet)
В США заболеваемость инвазивной пневмококковой инфекцией среди детей младше 6 лет в 3-6 раз выше, чем в Европе. Она также выше, чем в Австралии и Новой Зеландии.
Это, скорее всего, потому, что в США берут кровь на бактериальный анализ у всех детей младше 3-х лет с температурой 39 и выше, и у всех, у кого наблюдаются повышенные лейкоциты (им также дают антибиотики), а в Европе подобный анализ делают обычно лишь госпитализированным. Поскольку большинство случаев инвазивной пневмококковой инфекции это временные бактериемии, не требующие госпитализации, в европейских странах они, по большей части, не диагностируются.

8. Association between prior antibiotic therapy and subsequent risk of community-acquired infections: a systematic review. (Malik, 2017, J Antimicrob Chemother)
Использование антибиотиков впоследствии повышает риск пневмококковой инфекции, а также риск Hib, менингита, инфекций золотистым стафилококком, сальмонеллой и кампилобактером, брюшного тифа, фурункулов, мастита, ОРВИ и инфекций мочевых путей.

9. Invasive pneumococcal disease in Dallas County, Texas: results from population-based surveillance in 1995. (Pastor, 1998, Clin Infect Dis)
Люди с низким доходом болеют пневмококком в 2 раза чаще людей со средним доходом, и в 3 раза чаще людей с высоким доходом.

10. Invasive pneumococcal infection in Baltimore, Md: implications for immunization policy. (Harrison, 2000, Arch Intern Med)
Негры болеют пневмококком в 3.3 раза чаще белых, а 40-49 летние негры — в 12 раз чаще. Медианный возраст больных среди негров ниже чем среди белых на 27 лет.
Люди с низким доходом болеют чаще. Горожане болеют чаще жителей пригородов.
Почти 50% заболевших негров заражены ВИЧ. СПИД повышает риск пневмококковой инфекции в 100-300 раз.
Авторы заключают, что необходимо вакцинировать молодых и бедных людей, живущих в городах. И несмотря на то, что пневмококком в основном болеют негры, необходимо вакцинировать белых тоже. Потому что среди белых тоже есть бедные. Но поскольку вакцинация исключительно групп риска была опробована с гепатитом В и провалилась, авторы считают, что необходима универсальная вакцинация от пневмококка.

Пневмококк и гемофильная палочка
11. Increase in bacteraemic pneumococcal infections in children. (Baer, 1995, Lancet)
Между 1992-м и 1994-м, заболеваемость пневмококком в Финляндии увеличилась в 2 раза среди детей младше двух лет, и в 3 раза среди детей младше 16 лет. Авторы связывают это с исчезновением Hib.

12. Invasive pneumococcal infection in South and West England. (Smith, 1998, Epidemiol Infect)
Между 1982 и 1992 заболеваемость пневмококковой бактериемией и менингитом в Англии выросла в 2.3 раза.

13. Increase in pneumococcal bacteraemia in Sweden. (Giesecke, 1997, Lancet)
Между 1990 и 1995 заболеваемость пневмококковой бактериемией среди взрослых в Швеции выросла в 2.6 раз. То же самое наблюдалось и в Норвегии.

14. Clinical Characteristics of Children With Complicated Pneumonia Caused by Streptococcus pneumoniae. (Tan, 2002, Pediatrics)
В 1994-м 22.6% пневмококковых пневмоний сопровождались осложнениями. В 1999-м было уже 53% пневмоний с осложнениями.

15. Rising rate of pneumococcal bacteremia at the Children’s Hospital of Philadelphia. (Foster, 1994, Pediatr Infect Dis J)
За пять лет после начала вакцинации от Hib, заболеваемость пневмококковой бактериемией в Филадельфии выросла в 2 раза (с 38 до 73 случаев в год). Заболеваемость гемофильной бактериемией снизилась с 34 до 9 случаев в год, а заболеваемость менингококковой бактериемией не изменилась (3 случая в год).
Заболеваемость пневмококковым менингитом увеличилась на 50% (с 5.2 до 7.6 случаев в год). Заболеваемость гемофильным менингитом снизилась с 18 до 5.6 случаев в год, а заболеваемость менингококковым менингитом не изменилась (3 случая в год).

16. Inhibitory and Bactericidal Effects of Hydrogen Peroxide Production by Streptococcus pneumoniae on Other Inhabitants of the Upper Respiratory Tract. (Pericone, 2000, Infect Immun)
In vitro, пневмококк обладает бактерицидным воздействием на гемофильную палочку. Пневмококк выделяет пероксид водорода, который и убивает гемофильную палочку. Пневмококк обладает также ингибирующим воздействием на менингококковую бактерию, которая тоже погибает при воздействии пероксидом водорода, хотя для этого необходима более высокая его концентрация.
Выработка пневмококком пероксида водорода коррелирует с концентрацией кислорода в окружающей среде.
Другие бактерии, которые выделяют пероксид водорода — это лактобациллы и оральные стрептококки.
Бактерии, которых убивает или ингибирует перекись водорода — это золотистый стафилококк, гонококк (бактерия вызывающая гонорею) и дифтерийная палочка.

17. The Role of Innate Immune Responses in the Outcome of Interspecies Competition for Colonization of Mucosal Surfaces. (Lysenko, 2005, PLoS Pathog)
Хотя in vitro пневмококк убивает гемофильную палочку, in vivo на мышах все получилось наоборот. Несмотря на то, что пневмококк и гемофильная палочка живут в носоглотке каждая по отдельности, при совместной колонизации пневмококк быстро исчезает, и остается лишь гемофильная палочка. Оказывается, что гемофильная палочка каким-то образом воздействует на нейтрофилы (вид фагоцитов), которые и убивают пневмококковые бактерии. Сами по себе нейтрофилы не убивают пневмококков так эффективно, как в присутствии гемофильной бактерии. Каким именно образом гемофильная бактерия влияет на нейтрофилы еще неизвестно.
Авторы заключают, что такие манипуляции, как антибиотики или вакцины, которые предназначены для элиминации одного патогена, могут непреднамеренно изменять конкурентные взаимодействия сложных микробных сообществ.

Пневмококк и золотистый стафилококк
18. Colonisation by Streptococcus pneumoniae and Staphylococcus aureus in healthy children. (Bogaert, 2004, Lancet)
В клиническом исследовании пневмококковой вакцины в Нидерландах выяснилось, что колонизация вакцинными серотипами пневмококка отрицательно коррелирует с колонизацией золотистым стафилококком. Между невакцинными серотипами и золотистым стафилококком корреляции не обнаружилось.
Риск острого среднего отита, вызванного золотистым стафилококком, увеличился после вакцинации.

19. Association between carriage of Streptococcus pneumoniae and Staphylococcus aureus in children. (Regev-Yochay, 2004, JAMA)
В другом исследовании в Израиле тоже выяснилось, что колонизация пневмококком, особенно вакцинными серотипами, отрицательно коррелирует с колонизацией золотистым стафилококком у детей.

20. Interference between Streptococcus pneumoniae and Staphylococcus aureus: In vitro hydrogen peroxide-mediated killing by Streptococcus pneumoniae. (Regev-Yochay, 2006, J Bacteriol)
Выделяемая пневмококком перекись водорода убивает также золотистого стафилококка.

21. Effect of seven-valent pneumococcal conjugate vaccine on Staphylococcus aureus colonisation in a randomised controlled trial. (van Gils, 2011, PLoS One)
После вакцинации от пневмококка наблюдается временное увеличение колонизации золотистого стафилококка.

22. Seven-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine and Nasopharyngeal Microbiota in Healthy Children. (Biesbroek, 2014, Emerg Infect Dis)
У привитых от пневмококка, в верхних дыхательных путях живут меньше пневмококковых бактерий невакцинных серотипов, но больше гемофильной палочки и стафилококка, а также намного больше анаэробных бактерий (Veilonella, Prevotella, Bacteroidetes, Leptotrichia), Actinomyces, Rothia, Neisseria, Fusobacterium, Megasphaera и стрептококков. Известно, что некоторые из этих бактерий повышают риск среднего отита. Временный бактериальный дисбаланс также повышает риск отита.
У принимавших антибиотики было в 4 раза меньше коринебактерий и Dolosigranulum, и в 6.3 раза больше стафилококка.

23. Microbial interactions during upper respiratory tract infections. (Pettigrew, 2008, Emerg Infect Dis)
Колонизация пневмококком отрицательно коррелирует с колонизацией гемофильной бактерией, и с колонизацией золотистым стафилококком.
Колонизация гемофильной бактерией отрицательно коррелирует с колонизацией пневмококком, и с колонизацией золотистым стафилококком.
Авторы заключают, что элиминация пневмококка и гемофильной палочки из-за вакцинации может повысить риск среднего отита вследствие колонизации золотистым стафилококком, что результаты воздействия данной стратегии вмешательства в общественное здравоохранение может быть трудно предсказать, и что следует быть осторожными при разработке стратегий контроля колонизации верхних дыхательных путей.

24. The epidemiology, treatment, and prevention of transmission of methicillin-resistant Staphylococcus aureus. (Calfee, 2011, J Infus Nurs)
MRSA — метициллинрезистентный золотистый стафилококк, который называют также superbug, это трудноизлечимая инфекция, устойчивая к большинству антибиотиков. До 1980-х, она почти не встречалась, в 1980-е ей можно было заразиться лишь в больницах, а в 1990-е ей уже можно было заразиться и вне больниц.
Каждый год около 11,000 американцев умирают от золотистого стафилококка, и 5,500 умирают от MRSA. От пневмококка умирают в 3 раза меньше.

25. Production of Hydrogen Peroxide by Bacteria. (McLeod, 1922, Biochem J)
Вообще, то, что пневмококк выделяет перекись водорода, и таким образом обладает антисептическим эффектом по отношению к золотистому стафилококку и к другим бактериям, было установлено еще в 1922 году. Стрептококк тоже выделяет перекись водорода.
Кстати, стрептококки в слюне, благодаря выделяемой перекиси водорода, подавляют также дифтерийную бактерию.

26. Bacterial antagonism, with particular reference to meningococcus. (Colebrook, 1915, Lancet)
А в 1915 году было установлено, что пневмококк в верхних дыхательных путях полностью подавляет менингококка и другие бактерии. Стрептококк тоже подавляет менингококка.
Автор пишет, что антисептики не всегда эффективны против менингококка, потому что не получают доступ ко всем бактериям, и более эффективно будет вживлять менингококковым носителям колонию пневмококковых бактерий. Автор провел данную процедуру на своем коллеге и на пяти других добровольцах. Несмотря на большие количества вживленных бактерий, у пяти добровольцев они не прижились, и не подавили менингококка. Но у шестого прижились и полностью подавили менингококка, правда эффект длился лишь два дня.

Эффективность
27. The pneumococcal vaccine after 15 years of use. (Hirschmann, 1994, Arch Intern Med)
Полисахаридная вакцина от пневмококка была лицензирована в США в 1977 году. Ее делают пожилым, различными хроническим больным и другим группам риска (например индейцам).
Авторы анализируют все опубликованные исследования, и заключают, что нет никаких свидетельств того, что эта вакцина эффективна для какой-либо группы населения.
FDA лицензировала эту вакцину на основании исследований 30-х и 40-х годов, исследований на южноафриканских работниках золотых рудников и на горцах из Новой Гвинеи. Рандомизированные исследования, опубликованные после лицензирования, показывали нулевую эффективность. Меньше всего вакцина эффективна для тех групп риска, для которых она предназначена — пожилых и иммунодефицитных больных. Несмотря на то, что через 6 лет рекомендуется ревакцинация, нет никаких свидетельств того, что вторая доза более эффективна, чем первая. Еще: [1], [2].

28. Trends in invasive pneumococcal disease-associated hospitalizations. (Shah, 2006, Clin Infect Dis)
После начала вакцинации, заболеваемость пневмококковой бактериемией значительно снизилась среди пожилых, и незначительно среди детей. Заболеваемость пневмококковым менингитом упала в 3 раза.
Это то, что авторы сообщают в абстракте. То, на чем они не заостряют внимание, это что общее количество случаев бактериального менингита не изменилось, а количество случаев бактериемии лишь увеличилось.

29. Empyema Hospitalizations Increased in US Children Despite Pneumococcal Conjugate Vaccine. (Li, 2010, Pediatrics)
Эмпиема плевры — это осложнение пневмонии (скопление гноя в полостях, окружающих легкие), которое встречается в 3% случаев пневмонии, и в трети случаев пневмококковой пневмонии.
Заболеваемость эмпиемой плевры в США увеличилась на 70% между 1997 и 2006, несмотря на уменьшение случаев бактериальной пневмонии и пневмококка. Среди детей младше 5-и лет, госпитализация вследствие эмпиемы плевры увеличилась на 100%.
Заболеваемость бактериальной пневмонией уменьшилась на 13%. Заболеваемость инвазивным пневмококком уменьшилась на 50%. Общее количество осложнений пневмонии увеличилось на 44%.

30. После начала вакцинации от пневмококка во Франции, количество случаев пневмококкового менингита увеличилось на 34% (с 0.93 до 1.25/100,000).

31. Pneumococcal responses are similar in Papua New Guinean children aged 3-5 years vaccinated in infancy with pneumococcal polysaccharide vaccine with or without prior pneumococcal conjugate vaccine, or without pneumococcal vaccination. (van den Biggelaar, 2017, PLoS One)
Количество антител от пневмококка не отличалось у непривитых и у привитых конъюгированной или полисахаридной вакциной. (Папуа-Новая Гвинея)

Замена штаммов
33. Rapid pneumococcal evolution in response to clinical interventions. (Croucher, 2011, Science)
В ответ на антибиотики и на вакцинацию пневмококк быстро мутирует. Бактерии пневмококка умеют менять свой серотип.

34. Emergence of Multidrug-Resistant Pneumococcal Serotype 35B among Children in the United States. (Olarte, 2017, J Clin Microbiol)
После начала вакцинации появился новый серотип 35В, который редко встречался ранее, но теперь из года в год ответственен за всё большее количество пневмококковых инфекций. Этот серотип в 5 раз смертельнее других серотипов, и часто нечувствителен к антибиотикам.
Заболеваемость пневмококком снизилась в 2 раза в течение 2-х лет после начала вакцинации, и осталась примерно на том же уровне. Еще: [1].

35. Emergence of invasive pneumococcal disease caused by nonvaccine serotypes in the era of 7-valent conjugate vaccine. (Muñoz-Almagro, 2008, Clin Infect Dis)
После начала вакцинации заболеваемость пневмококковой инфекцией в Барселоне выросла на 58%, а среди детей — на 135%.
Заболеваемость вакцинными серотипами уменьшилась на 40%, а невакцинными серотипами увеличилась на 531%.
Заболеваемость пневмонией и эмпиемой среди детей младше 5 лет выросла на 320%.

36. Temporal trends of invasive disease due to Streptococcus pneumoniae among children in the intermountain west: emergence of nonvaccine serogroups. (Byington, 2005, Clin Infect Dis)
После начала вакцинации, между 1997 и 2003, количество случаев пневмококковой инфекции в Солт-Лейк-Сити (Юта) снизилось на 27%. Заболеваемость вакцинными серотипами снизилась с 73% до 50%. Количество случаев заболевания от невакцинных серотипов увеличилось в 3 раза. Дети, заболевшие невакцинными серотипами, были госпитализированы дольше.
Доля случаев осложненных эмпиемой плевры увеличилась с 16% до 30%, а доля тяжелых случаев увеличилась с 57% до 71%. Еще: [1].

37. Invasive pneumococcal disease caused by nonvaccine serotypes among Alaska native children with high levels of 7-valent pneumococcal conjugate vaccine coverage. (Singleton, 2007, JAMA)
Коренные дети в Аляске болеют инвазивной пневмококковой инфекцией в 3 раза чаще, чем американцы в среднем.
За первые 3 года после начала вакцинации (2001-2003) заболеваемость пневмококковой инфекцией среди коренных детей младше 2-х лет в Аляске снизилась на 67%. Но потом, в 2004-2006, заболеваемость увеличилась на 82%.
Заболеваемость вакцинными серотипами снизилась на 96%, а невакцинными серотипами увеличилась на 140%.
Доля случаев, осложненных эмпиемой плевры, увеличилась с 2% до 13%. Доля случаев с пневмонией и бактериемией увеличилась с 40% до 57%.
В 2004 году 41% населения были носителями пневмококка. Доля семи вакцинных серотипов снизилась с 41% до 5%, а невакцинных серотипов увеличилась с 47% до 88%.

38. The epidemiology of invasive pneumococcal disease in British Columbia following implementation of an infant immunization program: increases in herd immunity and replacement disease. (Sahni, 2012, Can J Public Health)
Заболеваемость инвазивной пневмококковой инфекцией среди детей до 5-и лет снизилась на 78% между 2002 и 2010, но среди детей старше 5-и лет, взрослых и пожилых она повысилась. Вакцинные штаммы заменились невакцинными. В целом, заболеваемость не изменилась. В 2006-2007 была зарегистрирована вспышка пневмококка среди нищих и наркоманов. (Британская Колумбия, Канада)

39. Routine pneumococcal vaccination of children provokes new patterns of serotypes causing invasive pneumococcal disease in adults and children. (Norton, 2013, Am J Med Sci)
Заболеваемость инвазивной пневмококковой инфекцией среди детей снизилась в 2 раза между 1996 и 2010, но среди взрослых она повысилась на треть. В целом заболеваемость немного увеличилась. (Хантингтон, Западная Виргиния).

40. Rebound in the incidence of pneumococcal meningitis in northern France: effect of serotype replacement. (Alexandre, 2010, Acta Paediatr)
Заболеваемость пневмококковым менингитом среди детей младше 18 лет увеличилась в 2.2 раза между 2005 и 2008. Заболеваемость среди детей младше 2-х лет увеличилась в 6.5 раз. Охват вакцинации за это время вырос с 56% до 90%.
В 2008-м году заболеваемость пневмококковым менингитом сравнилась с допрививочной эпохой. (Северная Франция)

41. Initial Effects of the National PCV7 Childhood Immunization Program on Adult Invasive Pneumococcal Disease in Israel. (Regev-Yochay, 2014, PLoS One)
Через два года после начала вакцинации, заболеваемость инвазивной пневмококковой инфекций среди взрослых в Израиле не изменилась.

42. The changing role of exposure to children as a risk factor for bacteremic pneumococcal disease in the post conjugate vaccine era. (Metlay, 2010, Arch Intern Med)
В Филадельфии, заболеваемость вакцинными серотипами среди взрослых понижалась на 29% в год в 2002-2008, а невакцинными серотипами повышалась на 13% в год. В целом, заболеваемость пневмококковой инфекцией увеличивалась на 7% в год.
Негры болели в два раза чаще белых. Чем больше в доме детей, тем ниже риск заболевания. Диабет повышает риск заболевания в 2.5 раза. Курение — в 2.2 раза.

43. Все исследования показывают уменьшение заболеваемости вакцинными серотипами, и увеличение заболеваемости невакцинными серотипами, но есть также исследования, согласно которым несмотря на замену штаммов общая заболеваемость пневмококком (или заболеваемость в некоторых группах населения) понизилась: [1], [2], [3], [4], [5].

44. Еще несколько статей о замене штаммов пневмококка с вакцинных на невакцинные: [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17].
…и о замене пневмококка на гемофильные и другие бактерии: [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7].

Колонизация
Поскольку для инвазивной инфекции требуется для начала колонизация бактерий в носоглотке, целью вакцинации является также снижение колонизации пневмококка.
45. Carriage of pneumococci after pneumococcal vaccination. (Obaro, 1996, Lancet)
Впервые конъюгированная пневмококковая вакцина была испытана на младенцах в Гамбии в 1993-м году, где выяснилось, что тогда как колонизация вакцинными серотипами снизилась на 78%-89%, колонизация невакцинными серотипами увеличилась в 4.5 раза.

46. Carriage of Haemophilus influenzae is associated with pneumococcal vaccination in Italian children. (Camilli, 2015, Vaccine)
Колонизация пневмококком среди привитых и непривитых в Италии не различалась. Гемофильная палочка встречалась среди привитых значительно чаще.

47. Effect of 10-valent pneumococcal conjugate vaccine on nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae among children in São Paulo, Brazil. (Brandileone, 2016, Vaccine)
После начала вакцинации, колонизация вакцинными серотипами значительно снизилась, а невакцинными увеличилась. Гемофильная палочка встречалась у привитых в 2-5 раз чаще, чем у непривитых. (Сан-Паулу, Бразилия)

48. Post-PCV7 changes in colonizing pneumococcal serotypes in 16 Massachusetts communities, 2001 and 2004. (Huang, 2005, Pediatrics)
Между 2001 и 2004, у детей младше 7-и лет в Массачусетсе, колонизация семью вакцинными серотипами пневмококка в носоглотке уменьшилась, а колонизация другими серотипами — увеличилась. В целом колонизация пневмококком практически не изменилась. Невосприимчивость к пенициллину увеличилась с 8% до 25% среди невакцинных серотипов, и с 45% до 56% среди вакцинных серотипов.

49. Continued impact of pneumococcal conjugate vaccine on carriage in young children. (Huang, 2009, Pediatrics)
Продолжение предыдущего исследования. К 2007-у году вакцинные серотипы практически исчезли, и заменились невакцинными и нечувствительными к пенициллину серотипами. В целом, уровень колонизации пневмококком как был 30%, так и остался, но среди детей младше 6 месяцев он значительно вырос.

50. Impact of 13-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccination on Streptococcus pneumoniae Carriage in Young Children in Massachusetts. (Lee, 2014, J Pediatric Infect Dis Soc)
13-валентная вакцина (PCV13) тоже не изменила колонизацию пневмококком. Колонизация вакцинными серотипами снизилась, а невакцинными серотипами увеличивалась на 12% в год.
Уровень колонизации среди привитых PCV13 детей и непривитых не различался.
Колонизация штаммами PCV13 была на 70% ниже среди здоровых привитых детей, но не среди больных ОРВИ детей.

51. Changes in nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis among healthy children attending a day-care centre before and after official financial support for the 7-valent pneumococcal conjugate vaccine and H. influenzae type b vaccine in Japan. (Oikawa, 2014, J Infect Chemother)
В Японии, после начала вакцинации от Hib и пневмококка, колонизация вакцинными серотипами пневмококка уменьшилась, а невакцинными серотипами увеличилась. В целом, колонизация пневмококком не изменилась. Колонизация гемофильной палочкой увеличилась.

52. Effect of Pneumococcal Conjugate Vaccination on Serotype-Specific Carriage and Invasive Disease in England: A Cross-Sectional Study. (Flasche, 2011, PLoS Med)
В Англии колонизация вакцинными серотипами снизилась, а невакцинными серотипами увеличилась. В целом колонизация увеличилась на 6% (нет статистической значимости).

53. Effect of pneumococcal vaccination on nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, and Staphylococcus aureus in Fijian children. (Dunne, 2012, J Clin Microbiol)
На Фиджи вакцинация никак не повлияла на колонизацию пневмококком.
Здесь сообщается, что в Папуа-Новой Гвинее вакцинация сразу после рождения не повлияла на колонизацию пневмококком.

Острый средний отит
54. Changes in frequency and pathogens causing acute otitis media in 1995-2003. (Casey, 2004, Pediatr Infect Dis J)
Между 1995 и 2003 заболеваемость острым средним отитом не изменилась, но заболеваемость затянувшимся острым средним отитом уменьшилась с 16% до 12%. Место пневмококка в случаях среднего отита стала занимать гемофильная палочка, которая после начала пневмококковой вакцинации стала главным возбудителем болезни. (Рочестер, Нью-Йорк)

55. Predominance of nontypeable Haemophilus influenzae in children with otitis media following introduction of a 3+0 pneumococcal conjugate vaccine schedule. (Wiertsema, 2011, Vaccine)
Пневмококк и гемофильная бактерия ответственны за 80% случаев острого среднего отита. М.catarrhalis ответственна за 3-20% случаев.
После начала вакцинации от пневмококка, большинство случаев отита стали вызывать бескапсульные типы гемофильной бактерии.

56. Effect of conjugate pneumococcal vaccine followed by polysaccharide pneumococcal vaccine on recurrent acute otitis media: a randomised study. (Veenhoven, 2003, Lancet)
Рандомизированное двойное слепое исследование влияния вакцины от пневмококка на острый средний отит у склонных к нему детей старше года. В качестве плацебо использовались вакцины от гепатита В и гепатита А.
Заболеваемость острым средним отитом у привитых была повышена на 25%, хотя статистическая значимость пограничная (CI 0.99–1.57). У детей старше 2-х лет, вакцина повышала риск отита на 45%. У детей не слишком склонных к отиту, вакцина повышала риск на 66%. Вакцинация никак не повлияла на колонизацию пневмококка, так как вакцинные серотипы заменились невакцинными. У привитых от пневмококка детей было выявлено больше золотистого стафилококка.

57. Efficacy of a pneumococcal conjugate vaccine against acute otitis media. (Eskola, 2001, N Engl J Med)
Другое рандомизированное двойное слепое исследование влияния вакцины от пневмококка на острый средний отит. В качестве плацебо использовалась вакцина от гепатита В.
Вакцина снизила заболеваемость на 6%, но статистическая значимость отсутствует (CI -4 – 16).
Один ребенок умер, но его смерть была определена как несвязанная с вакциной.

58. Effect of pneumococcal conjugate vaccine on nasopharyngeal bacterial colonization during acute otitis media. (Revai, 2006, Pediatrics)
Предыдущее исследование широко цитируется, и необязательно даже упоминать, что статистическая значимость отсутствовала. Необязательно также упоминать другие исследования, где заболеваемость отитом у привитых была повышена.
Кроме того, здесь сообщается, что колонизация пневмококком во время отита практически не изменилась, так как вакцинные серотипы заменились на невакцинные.
У привитых чаще встречалась бактерия М.catarrhalis в среднем ухе, по сравнению с непривитыми и недопривитыми.
Из трех видов бактерий (пневмококк, гемофильная палочка и М.catarrhalis) у непривитых обнаружилось в среднем 1.37 вида бактерий, у недопривитых 1.48, а у привитых 1.67.

59. Moraxella catarrhalis: from Emerging to Established Pathogen. (Verduin, 2002, Clin Microbiol Rev)
Раньше M.catarrhalis считалась безвредной бактерией, но в последнее десятилетие вдруг оказалось, что она может привести к менингиту, сепсису, отиту, пневмонии и прочим инвазивным заболеваниям.
Ученые работают над вакциной.

Разное
60. Cerebrospinal fluid and plasma levels of vitamin C in children. (Heinz-Erian, 1985, Padiatr Padol)
Концентрация витамина С в спинномозговой жидкости в 2.5-3 раза выше, чем в крови. У недоношенных и доношенных младенцев — в 16 раз выше. У недоношенных младенцев концентрация витамина С в 4-5 раз выше, чем у школьников.
Уровень витамина С в спинномозговой жидкости у больных острым гнойным менингитом был значительно понижен.

61. Как и гемофильная палочка, пневмококк — это оппортунистическая инфекция. То есть сама по себе эта бактерия безвредна, но при иммунодефицитном состоянии становится опасна.

Безопасность
62. Risk of Febrile Seizures and Epilepsy After Vaccination With Diphtheria, Tetanus, Acellular Pertussis, Inactivated Poliovirus, and Haemophilus Influenzae Type b. (Sun, 2012, JAMA)
Вакцина DTaP-IPV-Hib повышает риск фебрильных судoрог в 4-7 раз в день вакцинации. Когда ее делают вместе с вакциной от пневмококка, то риск повышен и в последующие 3 дня. Риск эпилепсии не повышается.
Здесь сообщается, что вакцина от пневмококка (PCV7) является самой реактогенной из всех используемых на сегодня.

63. Vaxxed bus — это был автобус такой, который до недавнего времени разъезжал по всему США, и собирал тысячи свидетельств родителей, чьи дети пострадали от прививок. Я обычно не привожу свидетельства оттуда, но в данном случае не могу удержаться.
Тройняшки (два мальчика и девочка) получили прививку от пневмококка. В тот же день все трое стали аутистами.

64. С 2000 года в VAERS зарегистрированы 1577 смертей от пневмококковой вакцины. 12,552 были госпитализированы и 1370 стали инвалидами.

65. В конфиденциальном отчете, который Pfizer предоставила европейскому агентству лекарственных средств, среди прочего, сообщается: